Biotech en Asie – Variations génétiques liées à la sévérité du COVID-19 – Act-in-biotech

Un nouveau rapport de chercheurs de la Thaïlande Université de Mahidol et publié sur le serveur de préimpression medRxiv* en mai 2020, la gravité clinique de COVID-19 pourrait être liée à la constitution génétique du patient en plus de facteurs externes.

Le nouveau coronavirus, désormais appelé coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) qui provoque la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est apparu pour la première fois à Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine, mais s’est depuis propagé dans la plupart des régions habitées. Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin, le septième coronavirus connu pour infecter les humains. Parmi ceux-ci, seuls le SRAS, le MERS et le SRAS-CoV-2 sont connus pour provoquer des maladies cliniques graves chez l’homme.

Variations de la gravité de COVID-19

Actuellement, l’épidémie est connue pour avoir causé plus de 6,39 millions de cas et fait plus de 383 000 morts dans le monde. Cependant, d’énormes lacunes subsistent dans la compréhension scientifique de la façon dont le virus provoque un spectre de maladies allant de l’insuffisance respiratoire asymptomatique à létale.

À l’heure actuelle, la période d’incubation du virus est estimée à environ 5 jours et près de 98% des cas deviennent symptomatiques dans les 11 à 12 jours suivant l’infection. Le pourcentage précis d’infection asymptomatique est inconnu, avec des estimations allant de 5% à 80%. Cela a créé plusieurs barrières à l’endiguement de la maladie.

Le défi pour les chercheurs d’aujourd’hui est de comprendre la pathogenèse et le mode de transmission de l’agent. Un élément important de cela consiste à identifier les facteurs de l’hôte et de l’agent qui sont associés à la gravité du COVID-19. Parmi les facteurs hôtes connus figurent l’âge du patient, la lymphopénie (nombre réduit de cellules T) et l’hyperactivation de la cascade inflammatoire, en évidence l’IL-6 et l’IL-8.

Les facteurs d’agent liés à la variation des manifestations de la maladie sont moins bien reconnus. À l’heure actuelle, plus de 30 000 génomes sont disponibles dans diverses bases de données publiques telles que l’Initiative mondiale pour le partage de toutes les données sur la grippe (GISAID), dont beaucoup contenaient des données sur les patients.

Étude: Variations génétiques du SRAS-CoV-2 associées à la gravité du COVID-19

Utilisation de GWAS pour identifier les variations génétiques

À l’aide de ces données, les chercheurs ont examiné 152 génomes viraux complets de cette base de données avec les données des patients connexes pour identifier les variations génétiques potentiellement liées à la gravité de COVID-19, via une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS).

Les données sur les patients associées à ces génomes étaient suffisamment claires pour permettre au patient d’être classé comme symptomatique ou asymptomatique. Les enquêteurs ont construit l’arbre phylogénétique sur la base de la probabilité maximale de visualiser comment ces isolats étaient liés entre eux et avec d’autres séquences.

L’étude a révélé que les isolats étaient très divers, comprenant 16 lignées distinctes. Cependant, les isolats symptomatiques provenaient de presque toutes les lignées, tandis que la plupart des souches asymptomatiques provenaient des lignées B et B.5.

Encore une fois, les virus asymptomatiques provenaient de patients au Japon et en Inde, tandis que les isolats symptomatiques provenaient de presque n’importe où. En d’autres termes, 60/72 souches asymptomatiques provenaient du Japon et 6 de l’Inde. En revanche, 17/80 et 4/80 souches symptomatiques provenaient respectivement du Japon et de l’Inde. Les 59 souches symptomatiques restantes provenaient d’un large éventail de pays.

Variations en position 11 083 liées à une infection symptomatique

Le GWAS effectué par les chercheurs était destiné à détecter les variantes génétiques qui pourraient être liées à la gravité du COVID-19. Ils ont trouvé que les variations génétiques à la position 11 083 étaient significativement corrélées avec la gravité de la maladie. Cette position génomique a été répétée dans 75% de tous les arbres bootstrap.

Deux variations ont été trouvées à ce site, la thymine dans environ 49% et la guanine dans 47%, tandis que dans 5 séquences, les nucléotides étaient indéterminés. La variation de la thymine était plus probable dans l’infection asymptomatique et la variante guanine dans les symptômes.

Lorsque le rapport de risque relatif a été calculé pour la maladie symptomatique, la variante G est 4,5 fois plus susceptible d’être associée aux symptômes que la variante T. Les chances de maladie symptomatique sont 37 fois plus élevées pour la première variante.

Une petite étude de Shanghai sur 112 patients a montré que la variante T était environ deux fois plus fréquente chez les patients asymptomatiques par rapport aux cas symptomatiques, mais pas de manière significative. Les chercheurs actuels attribuent cela au petit échantillon et au regroupement des cas légers et asymptomatiques avec des cas graves, conduisant à un effet de masquage.

Une deuxième étude a identifié ce site comme étant soumis à une pression de sélection positive, ce qui correspond à l’étude actuelle. Le code génétique le plus proche de ce génome est le CoV de la chauve-souris, qui a un G à ce locus. Cela suggère que G est la base d’origine de ce site, ce qui incite les chercheurs actuels à l’appeler 11083G> T.

Cette mutation se trouve dans la protéine non structurale nsp6 et fait passer l’acide aminé de la leucine à la phénylalanine.

Phylogénie de vraisemblance maximale de 625 génomes complets du SRAS-CoV-2. L'arbre a été reconstruit en utilisant IQ93 TREE et le modèle de substitution de nucléotides GRT + I, le modèle le mieux adapté tel que déterminé selon le critère d'information bayésien par ModelFinder. Les valeurs de prise en charge du clade bootstrap ont été calculées sur la base de 1 000 jeux de données pseudo-répliqués, et seules les branches avec> 70% de prise en charge du bootstrap sont affichées. La barre d’échelles est en unités de substitutions par site. Les pointes ont été colorées soit par leurs lignées (à gauche) identifiées par le pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), soit par la gravité du COVID-19 (à droite). « Height = » 353 « src = » https: // biotech.einnews.com/image.axd?picture=2020%2f6%2fCapture-2.jpg « srcset = » https://biotech.einnews.com/image.axd?picture=2020%2f6%2fCapture-2.jpg&ts = 20200603091702 & ri = 977 977w, https://biotech.einnews.com/image.axd?picture=2020%2f6%2fCapture-2.jpg&ts=20200603091702&ri=950 950w, https://biotech.einnews.com/image.axd ? picture = 2020% 2f6% 2fCapture-2.jpg & ts = 20200603091702 & ri = 750 750w, https://biotech.einnews.com/image.axd?picture=2020%2f6%2fCapture-2.jpg&ts=20200603091702&ri=550 550w, https : //biotech.einnews.com/image.axd? picture = 2020% 2f6% 2fCapture-2.jpg & ts = 20200603091702 & ri = 450 450w « tailles = » (largeur min: 1200px) 673px, (largeur min: 1090px) 667px , (min-largeur: 992px) calc (66,6vw – 60px), (min-width: 480px) calc (100vw – 40px), calc (100vw – 30px) « title = » Phylogénie de probabilité maximale de 625 SARS-CoV-2 génomes complets. L’arbre a été reconstruit en utilisant IQ93 TREE et le modèle de substitution de nucléotides GRT + I, le modèle le mieux adapté tel que déterminé selon le critère d’information bayésien par ModelFinder. Les valeurs de prise en charge du clade bootstrap ont été calculées sur la base de 1 000 jeux de données pseudo-répliqués, et seules les branches avec> 70% de prise en charge du bootstrap sont affichées. La barre d’échelles est en unités de substitutions par site. Les pointes étaient colorées soit par leurs lignées (à gauche) identifiées par le pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), soit par la gravité du COVID-19 (à droite). « Width = » 977 « /></p><p><span
style=color:#A9A9A9;><em>Phylogénie de vraisemblance maximale de 625 génomes complets du SRAS-CoV-2. L’arbre a été reconstruit en utilisant IQ93 TREE et le modèle de substitution de nucléotides GRT + I, le modèle le mieux adapté tel que déterminé selon le critère d’information bayésien par ModelFinder. Les valeurs de prise en charge du clade bootstrap ont été calculées sur la base de 1 000 jeux de données pseudo-répliqués, et seules les branches avec> 70% de prise en charge du bootstrap sont affichées. La barre d’échelles est en unités de substitutions par site. Les pointes étaient colorées soit par leurs lignées (à gauche) identifiées par le pangolin (github.com/hCoV-2019/pangolin), soit par la gravité du COVID-19 (à droite).</em></span></p></div><h2>Les variantes provoquent une variation de l’interaction nucléotide-miARN</h2><p>On pense que l’interaction entre l’ARN viral et les microARN hôtes sous-tend le développement de la maladie dans l’infection virale. La présente étude examine la possibilité que les variantes T et G agissent différemment car elles se lient différemment aux miARN humains. Les deux miARN qui devraient se lier uniquement au variant G sur le brin positif sont miR-485-3p et miR-539-3p, qui ont tous deux les mêmes séquences nucléotidiques à l’emplacement 11 083.</p><h2>L’importance biologique de la mutation</h2><p>Une autre étude montre que le miR-485 peut réduire l’immunité antivirale grâce à son interaction avec l’ARNm qui transcrit le gène I inductible par l’acide rétinoïque (RIG-1). Ce gène donne naissance à une protéine qui détecte et répond à la présence d’ARN viral dans la cellule hôte et déclenche la réponse antivirale de la cellule. Les différentes façons dont ces deux variantes se lient au miR-485-3p pourraient entraîner différents types de réponse immunitaire et, par conséquent, différents niveaux de gravité de COVID-19.</p><p>Le RIG-1 est une voie qui provoque la production de la cytokine inflammatoire TNF-<a
target=_blank name=_Hlk42100192 rel=α, déclenchant le scénario inflammatoire incontrôlé appelé tempête de cytokines. Par conséquent, une autre possibilité est que la variante G pourrait produire des ARN qui occupent le miR-485-3p, à la suite de quoi la voie RIG-1 est exprimée à un niveau extrêmement élevé et d’une manière non réglementée. Cela entraîne une surproduction massive de TNF-α et une maladie grave ou critique. Cette théorie a besoin de plus de recherches pour construire une image de l’interaction entre ces deux éléments.

La séquestration du miR-539-3p pourrait également se produire en raison de son interaction avec la variante G, provoquant une expression accrue du facteur Jagged1 qui favorise la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce miARN peut également augmenter le niveau d’autophagie. Il est intéressant de noter que la mutation d’intérêt se produit dans le nsp6 qui est connu pour bloquer l’autophagie de l’hôte. Cela pourrait entraver la capacité de la cellule à transporter les composants viraux vers le lysosome à décomposer, résultant en un cadre favorable à l’infection virale et conduisant à une forme sévère de la maladie.

Quels développements futurs peuvent être attendus?

Les chercheurs commentent: « Nos résultats ont des applications potentielles pour le développement de kits de test meilleurs et plus informatifs, permettant potentiellement de distinguer les cas asymptomatiques des cas symptomatiques. » L’utilisation de la bioinformatique a permis de générer des hypothèses sur l’interaction différentielle virus-hôte miARN dans les deux variantes identifiées. Le ciblage de la variante G par les miARN humains pourrait expliquer la variation de sévérité de ces deux variantes. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre l’importance de ces variations dans la vie réelle.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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