Biotech Canada- Alnylam présente des résultats positifs de phase 3 de l’étude ILLUMINATE-A sur Lumasiran, un ARNi expérimental thérapeutique pour le traitement de l’hyperoxalurie primaire de type 1 – Act-in-biotech

[url= »]Alnylam + Pharmaceuticals% 2C + Inc.[/url] (Nasdaq: ALNY), le leader de la thérapeutique ARNi, a annoncé aujourd’hui des résultats positifs de phase 3 de l’étude ILLUMINATE-A sur le lumasiran, un ciblage thérapeutique ARNi expérimental hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) – le gène codant pour la glycolate oxydase (GO) – en cours de développement pour le traitement de l’hyperoxalurie primaire de type 1 (PH1). Les données cliniques ont été présentées lors d’une session de dernière minute lors du congrès international de l’Association européenne de rénal et de l’Association européenne de dialyse et de transplantation (ERA-EDTA) qui se tiendra comme un événement virtuel les 6 et 9 juin.

Le lumasiran a atteint le critère d’évaluation principal ILLUMINATE-A avec une réduction moyenne de 53,5% de l’oxalate urinaire par rapport au placebo (p = 1,7 x 10-14) et a montré une réduction moyenne de 65,4% de l’oxalate urinaire par rapport à la ligne de base. Tous les critères d’évaluation secondaires testés ont été atteints, y compris la proportion de patients atteignant une normalisation proche (84%) ou une normalisation (52%) de l’oxalate urinaire, contre zéro pour cent dans le groupe placebo. L’administration de lumasiran a été associée à un profil encourageant d’innocuité et de tolérabilité, sans événement indésirable grave ou sévère (EI) et à des réactions légères au site d’injection (ESI) en tant qu’EI lié au médicament le plus courant.

Le PH1 est une maladie orpheline ultra-rare causée par une production excessive d’oxalate, et des niveaux élevés d’oxalate urinaire sont associés à une progression vers une maladie rénale terminale et à d’autres complications systémiques.1,2

Sur la base des résultats d’ILLUMINATE-A, Alnylam a déposé une demande de nouveau médicament (NDA) auprès de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA). La FDA a accordé un examen prioritaire pour la NDA et a fixé une date d’action au 3 décembre 2020 en vertu de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). En outre, la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le lumasiran a été soumise à l’Agence européenne des médicaments (EMA) et validée par elle, et a reçu la désignation d’évaluation accélérée.

«Nous sommes très heureux d’annoncer les résultats positifs de la phase 3 de l’étude ILLUMINATE-A sur le lumasiran. Les réductions substantielles et soutenues d’oxalate urinaire et plasmatique rapportées démontrent que le lumasiran répond à la physiopathologie sous-jacente de PH1 en réduisant la production du métabolite toxique responsable des manifestations cliniques de cette maladie grave et progressive. Ainsi, nous pensons que le lumasiran a le potentiel d’avoir un impact favorable sur les manifestations de la maladie, y compris la néphrocalcinose et les calculs rénaux, et la progression globale de la maladie, que nous continuons à évaluer dans le programme ILLUMINATE en cours », a déclaré Akshay Vaishnaw, MD, Ph.D. ., Président de R&D chez Alnylam. «L’étude ILLUMINATE-A représente la sixième étude de phase 3 positive pour un ARN thérapeutique expérimental, et nous pensons qu’elle met davantage en évidence le potentiel transformationnel de cette modalité en tant que toute nouvelle classe de médicaments. En supposant des examens réglementaires favorables, nous sommes impatients d’apporter du lumasiran aux patients atteints de PH1 dans le monde entier. »

«Pour ceux qui vivent avec PH1, la surproduction continue d’oxalate peut avoir un impact dévastateur sur les reins et d’autres organes. Les stratégies actuelles de gestion des maladies visent à réduire les dommages aux reins, la transplantation hépatique étant le seul moyen de corriger la déficience métabolique et de normaliser la production élevée d’oxalate. Alors que les patients approchent de l’insuffisance rénale terminale, ils peuvent nécessiter une dialyse intensive comme pont vers une double greffe foie / rein », a déclaré le professeur Jaap Groothoff, MD, Ph.D., chef du département de néphrologie pédiatrique, Emma Children’s Hospital, Amsterdam UMC, Université d’Amsterdam, Pays-Bas. «Sur la base des résultats de l’étude ILLUMINATE-A, le lumasiran montre un potentiel pour freiner sensiblement la surproduction d’oxalate – la cause de l’insuffisance rénale progressive en PH1. La réduction de la production hépatique d’oxalate devrait conférer un bénéfice clinique aux patients atteints de PH1 et pourrait changer le cours de la maladie. »

Résultats d’efficacité

Dans l’étude ILLUMINATE-A (N = 39), le lumasiran a atteint le principal critère d’évaluation d’efficacité de la réduction de l’oxalate urinaire sur 24 heures du 3ème au 6ème mois (en moyenne sur tous les points temporels) par rapport au placebo et tous les critères secondaires testés. Plus précisément, le traitement au lumasiran (N = 26) chez les patients PH1, âgés de six ans et plus avec un taux de filtration glomérulaire (DFGe) estimé supérieur ou égal à 30 ml / min / 1,73 m2, a entraîné une réduction moyenne de 65,4% de l’oxalate urinaire par rapport à la valeur initiale, avec une différence de traitement moyenne de 53,5% par rapport au placebo (N = 13) (p = 1,7 x 10-14). La réduction maximale moyenne avec le lumasiran était de 76%, similaire aux résultats (75-76%) rapportés dans les études de prolongation en ouvert (OLE) de phase 1/2 et de phase 2 utilisant une méthode de dosage différente. Le lumasiran a également démontré une réduction moyenne de 62,5% du rapport oxalate / créatinine urinaire sur 24 heures – une mesure alternative de l’excrétion urinaire d’oxalate – par rapport à la valeur initiale, avec une différence de traitement moyenne de 51,8% par rapport au placebo (p = 5,0 x 10-dix). Au mois 6, la majorité (21/25 ou 84%) des patients randomisés pour recevoir du lumasiran ont atteint des niveaux d’oxalate urinaire égaux ou inférieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (1,5 x LSN = 0,77 mmol / 24 h / 1,73 m2) (p = 8,3×10-7). Environ la moitié (13/25 ou 52%) des patients traités au lumasiran ont atteint des niveaux d’oxalate urinaire dans la plage normale (inférieure ou égale à 0,514 mmol / 24 h / 1,73 m2) (p = 0,001). En revanche, aucun des patients du groupe placebo n’a atteint des niveaux d’oxalate normaux ou presque normaux. Le lumasiran a entraîné une réduction rapide et soutenue des niveaux d’oxalate plasmatique chez les patients dont l’oxalate plasmatique de base était égal ou supérieur à 1,5 fois la limite inférieure de quantification, les patients sous lumasiran (N = 23) ayant connu une réduction de l’oxalate plasmatique de 39,8% contre 0,3% pour patients sous placebo (N = 10) (p = 2,9 x 10-8).

Dans une analyse de sous-groupe prédéfinie du critère d’évaluation principal, le lumasiran a démontré un effet de traitement constant par rapport au placebo dans tous les sous-groupes, y compris la fonction rénale de base. Comme prévu, compte tenu de la durée de l’étude de 6 mois, les niveaux de DFGe et les événements liés aux calculs rénauxune étaient comparables entre les deux bras de traitement. Trois des 22 patients évaluables au lumasiran ont montré des signes précoces d’améliorations unilatérales et bilatérales de la néphrocalcinose à six mois, dans une analyse prédéfinie de ce critère d’évaluation exploratoire, y compris un patient dans le bras lumasiran démontrant une amélioration de 2 degrés dans un rein et 1- amélioration de grade dans l’autre rein. En revanche, aucune amélioration de la néphrocalcinose n’a été signalée chez les patients sous placebo évaluables (N = 12) et un patient sous placebo a présenté une aggravation unilatérale de 1 degré. Comme prévu et conformément au mécanisme d’action du lumasiran, les niveaux de glycolate plasmatique – un marqueur pharmacodynamique – ont d’abord augmenté puis ont atteint un plateau dans le groupe lumasiran. Un total de 38b de 39 patients ont terminé la période d’analyse primaire de 6 mois et tous les patients éligibles sont passés à l’étude ILLUMINATE-A OLE.

Sécurité et tolérance

Aucun décès et aucun effet indésirable grave ou grave n’ont été signalés. Des EI ont été rapportés chez 22/26 (84,6%) des patients sous lumasiran et 9/13 (69,2%) des patients sous placebo. Tous les EI étaient d’intensité légère à modérée. Les EI signalés chez plus de 10% des patients des deux groupes étaient des RSI, des céphalées, une rhinite et une infection des voies respiratoires supérieures. Les EI les plus courants liés au lumasiran étaient des EI signalés chez 9/26 (34,6%) des patients. Tous les RSI étaient d’intensité légère, transitoires et n’ont pas entraîné d’interruption ou d’arrêt du traitement. Les symptômes les plus courants liés aux ISR étaient l’érythème, la douleur, le prurit ou l’inconfort au site d’injection. EI conduisant à l’arrêt du traitementc du traitement à l’étude ont été signalés chez 1/26 (3,8%) des patients sous lumasiran. Aucun changement cliniquement significatif des paramètres de laboratoire (y compris des tests de la fonction hépatique), des signes vitaux et des électrocardiogrammes liés au lumasiran n’a été observé.

Pour voir les résultats présentés à ERA-EDTA, veuillez visiter [url= »]www.alnylam.com% 2Fcapella.[/url]

Conférence téléphonique

La direction d’Alnylam discutera des résultats d’ILLUMINATION-A par conférence téléphonique le dimanche 7 juin 2020 à 8 h 30 HE. Une présentation diffusée sur le Web sera également disponible dans la section Investisseurs du site Web de la Société à l’adresse suivante: [url= »]www.alnylam.com% 2Fevents[/url]. Pour accéder à l’appel, veuillez composer le 800-239-9838 (national) ou le +1 323-794-2551 (international) cinq minutes avant l’heure de début et vous référer à l’ID de conférence 6976021. Une rediffusion de l’appel sera disponible à partir de 11 h 30 HE le jour de l’appel. Pour accéder à la rediffusion, veuillez composer le 888-203-1112 (national) ou le +1 719-457-0820 (international) et vous référer à l’ID de conférence 6976021.

uneL’événement de calculs rénaux était un critère d’évaluation exploratoire prédéfini au cours de la période de traitement contrôlée par placebo de 6 mois et défini comme un événement qui comprend au moins l’un des éléments suivants: visite chez un professionnel de la santé en raison d’une pierre rénale, médicament pour les coliques rénales, pierre passage, ou hématurie macroscopique due à une pierre rénale.

b Un patient a abandonné le médicament à l’étude après avoir reçu une dose unique et s’est retiré de l’étude après le mois 3. Le parent / tuteur a arrêté la participation en raison de l’incapacité du patient à se conformer aux tests spécifiques au protocole.

c L’arrêt du traitement de l’étude a été attribué aux EI de fatigue et de perturbation de l’attention.

Références

  1. Cochat et Rumsby. N Engl J Med 2013; 369: 649–58.

  2. Milliner et al. GeneReviews® [updated November 30, 2017]. Disponible depuis: [url= »]https% 3A% 2F% 2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov% 2Fbooks% 2FNBK1283[/url].

À propos de l’étude de phase 3 sur ILLUMINATE-A

ILLUMINATE-A (NCT03681184) est une étude multicentrique de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase 3 (avec une période d’extension de 54 mois) visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du lumasiran chez 39 patients avec un diagnostic de PH1. Les patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir trois doses mensuelles de lumasiran ou de placebo suivies de doses d’entretien trimestrielles à 3 mg / kg. Le critère d’évaluation principal était la variation en pourcentage de l’excrétion urinaire d’oxalate sur 24 heures entre le niveau de référence et la moyenne des mois 3 à 6 chez les patients traités par lumasiran par rapport au placebo. Les bras de traitement ont été stratifiés à la randomisation sur la base de l’oxalate urinaire moyen sur 24 heures pendant le dépistage (≤ 1,7 ou> 1,7 mmol / 24 h / 1,73 m2). Les critères d’évaluation secondaires et exploratoires clés ont été conçus pour évaluer des mesures supplémentaires de l’oxalate urinaire, de l’oxalate plasmatique, du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), de la néphrocalcinose, des événements rénaux, de la sécurité et de la tolérabilité.

À propos de Lumasiran

Le lumasiran est un ARNi expérimental, administré par voie sous-cutanée, ciblant l’hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) en cours de développement pour le traitement de l’hyperoxalurie primaire de type 1 (PH1). HAO1 code la glycolate oxydase (GO). Ainsi, en faisant taire HAO1 et épuisant l’enzyme GO, le lumasiran inhibe la production d’oxalate – le métabolite qui contribue directement à la physiopathologie de PH1. Lumasiran utilise la technologie conjuguée Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC) -GalNAc, qui permet un dosage sous-cutané avec une puissance et une durabilité accrues et un large indice thérapeutique. Lumasiran a reçu les désignations de médicaments orphelins aux États-Unis et dans l’UE, la désignation de thérapie révolutionnaire de la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) et la désignation de médicaments prioritaires (PRIME) de l’Agence européenne des médicaments (EMA). L’innocuité et l’efficacité du lumasiran sont en cours d’évaluation par la FDA et l’EMA.

À propos de l’hyperoxalurie primaire de type 1 (PH1)

Le PH1 est une maladie ultra-rare dans laquelle une production excessive d’oxalate entraîne le dépôt de cristaux d’oxalate de calcium dans les reins et les voies urinaires et peut conduire à la formation de calculs rénaux douloureux et récurrents et à une néphrocalcinose. Les lésions rénales sont causées par une combinaison de toxicité tubulaire due à l’oxalate, de dépôts d’oxalate de calcium dans les reins et d’obstruction urinaire par des calculs d’oxalate de calcium. Une fonction rénale compromise aggrave la maladie car l’excès d’oxalate ne peut plus être efficacement excrété, entraînant une accumulation et une cristallisation ultérieures dans les os, les yeux, la peau et le cœur, entraînant une maladie grave et la mort. Les options de traitement actuelles sont très limitées et comprennent une dialyse rénale fréquente ou une transplantation d’organes combinés du foie et des reins, une procédure à forte morbidité limitée en raison de la disponibilité des organes. Bien qu’une petite minorité de patients répondent à un traitement à la vitamine B6, il n’existe aucun traitement pharmaceutique approuvé pour PH1.

À propos de l’ARNi

L’ARNi (interférence ARN) est un processus cellulaire naturel de silençage génique qui représente aujourd’hui l’une des frontières les plus prometteuses et les plus rapides en matière de biologie et de développement de médicaments. Sa découverte a été annoncée comme «une percée scientifique majeure qui se produit une fois tous les dix ans environ» et a été récompensée par le prix Nobel de physiologie ou médecine 2006. En exploitant le processus biologique naturel de l’ARNi qui se produit dans nos cellules, une nouvelle classe de médicaments, connue sous le nom de thérapeutique ARNi, est maintenant une réalité. Les petits ARN interférents (siRNA), les molécules qui assurent la médiation de l’ARNi et qui composent la plateforme thérapeutique ARN d’Alnylam, fonctionnent en amont des médicaments d’aujourd’hui en faisant taire puissamment l’ARN messager (ARNm) – les précurseurs génétiques – qui codent pour les protéines pathogènes ou pathogènes, empêchant ainsi les faire. Il s’agit d’une approche révolutionnaire qui a le potentiel de transformer les soins aux patients atteints de maladies génétiques et autres.

À propos d’Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) dirige la traduction de l’interférence ARN (ARNi) en une toute nouvelle classe de médicaments innovants susceptibles de transformer la vie des personnes atteintes d’un système génétique, cardio-métabolique, hépatique infectieux et nerveux central rare ( CNS) / maladies oculaires. Basées sur la science lauréate du prix Nobel, les thérapies ARNi représentent une approche puissante et cliniquement validée pour le traitement d’un large éventail de maladies graves et débilitantes. Fondée en 2002, Alnylam offre une vision audacieuse pour transformer la possibilité scientifique en réalité, avec une plate-forme thérapeutique ARNi robuste. Les produits thérapeutiques commerciaux ARNi d’Alnylam sont ONPATTRO® (patisiran), approuvé aux États-Unis, dans l’UE, au Canada, au Japon, au Brésil et en Suisse, et GIVLAARI® (givosiran), approuvé aux États-Unis et dans l’UE. Alnylam dispose d’un vaste portefeuille de médicaments expérimentaux, dont six produits candidats en phase de développement avancé. Alnylam met en œuvre sa stratégie «Alnylam 2020» de construction d’une société biopharmaceutique multi-produits au stade commercial avec un pipeline durable de médicaments à base d’ARNi pour répondre aux besoins des patients qui ont des options de traitement limitées ou inadéquates. Alnylam a son siège social à Cambridge, MA.

Déclarations prospectives d’Alnylam

Diverses déclarations dans ce communiqué concernant les attentes, plans et perspectives futurs d’Alnylam, y compris, sans s’y limiter, les opinions d’Alnylam en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité du lumasiran telles que démontrées dans l’étude ILLUMINATE-A Phase 3 et la possibilité que le lumasiran ait un impact favorable sur les manifestations de la maladie PH1 et la progression globale de la maladie, les attentes d’Alnylam en ce qui concerne les délais d’examen du lumasiran NDA et MAA par la FDA et l’EMA, respectivement, les plans d’Alnylam, en supposant des examens réglementaires favorables, pour amener le lumasiran aux patients atteints de PH1 dans le monde, et les attentes concernant la poursuite de l’exécution de ses directives «Alnylam 2020» pour l’avancement et la commercialisation des thérapies ARNi, constituent des déclarations prospectives aux fins des dispositions de la sphère de sécurité en vertu de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Résultats réels et plans futurs peuvent différer sensiblement de ceux indiqués par ces déclarations résultant de divers risques, incertitudes et autres facteurs importants, y compris, sans s’y limiter: l’impact direct ou indirect de la pandémie mondiale COVID-19 ou d’une pandémie future, comme la portée et la durée de l’épidémie, les mesures gouvernementales et les mesures restrictives mesures mises en œuvre en réponse, retards importants dans le diagnostic des maladies rares, l’initiation ou la poursuite du traitement des maladies traitées par les produits Alnylam, ou dans l’inscription des patients aux essais cliniques, les perturbations potentielles de la chaîne d’approvisionnement et d’autres impacts potentiels sur les activités d’Alnylam, l’efficacité ou la rapidité des mesures prises par Alnylam pour atténuer l’impact de la pandémie, et la capacité d’Alnylam à exécuter des plans de continuité des activités pour faire face aux perturbations causées par le COVID-19 ou une future pandémie; La capacité d’Alnylam à découvrir et à développer de nouveaux candidats-médicaments et de nouvelles approches d’administration et à démontrer avec succès l’efficacité et l’innocuité de ses produits candidats; les résultats précliniques et cliniques de ses produits candidats, qui peuvent ne pas être répliqués ou continuer à se produire chez d’autres sujets ou dans des études supplémentaires ou autrement soutenir la poursuite du développement de produits candidats pour une indication spécifiée ou pas du tout; les actions ou les conseils des organismes de réglementation, qui peuvent affecter la conception, le lancement, le calendrier, la poursuite et / ou la progression des essais cliniques ou entraîner la nécessité de tests précliniques et / ou cliniques supplémentaires; retards, interruptions ou échecs dans la fabrication et la fourniture de ses produits candidats, y compris le lumasiran, ou ses produits commercialisés; obtenir, maintenir et protéger la propriété intellectuelle; les questions de propriété intellectuelle, y compris les litiges potentiels en matière de brevets concernant sa plateforme, ses produits ou ses produits candidats; obtenir l’approbation réglementaire de ses produits candidats, y compris le lumasiran, et maintenir l’approbation réglementaire et obtenir le prix et le remboursement de ses produits, y compris ONPATTRO et GIVLAARI; les progrès réalisés dans la poursuite de la mise en place d’une infrastructure commerciale et ex-américaine; lancer, commercialiser et vendre avec succès ses produits approuvés dans le monde, y compris ONPATTRO et GIVLAARI, et réaliser des revenus nets de produits pour ONPATTRO dans sa gamme prévue révisée en 2020; La capacité d’Alnylam à étendre avec succès l’indication d’ONPATTRO à l’avenir; la concurrence des autres utilisant une technologie similaire à celle d’Alnylam et d’autres développant des produits pour des usages similaires; La capacité d’Alnylam à gérer sa croissance et ses dépenses d’exploitation dans les limites des orientations fournies par Alnylam grâce à la mise en œuvre d’une discipline supplémentaire dans les opérations pour modérer les dépenses et sa capacité à atteindre un profil financier autonome à l’avenir sans avoir besoin d’un financement par actions futur ; La capacité d’Alnylam à établir et à maintenir des alliances commerciales stratégiques et de nouvelles initiatives commerciales, y compris la conclusion d’un accord pour le financement par Blackstone de certaines activités de R&D pour le vutrisiran et ALN-AGT; Dépendance d’Alnylam vis-à-vis de tiers, dont Regeneron, pour le développement, la fabrication et la distribution de certains produits, y compris les produits pour les yeux et le SNC, Ironwood, pour l’assistance à l’éducation et à la promotion de GIVLAARI, et Vir pour le développement d’ALN-COV et d’autres potentiels Thérapie ARNi ciblant le SRAS-CoV-2 et les facteurs de l’hôte pour le SRAS-CoV-2; l’issue d’un litige; le risque d’enquêtes gouvernementales; et les dépenses imprévues; ainsi que ces risques plus amplement discutés dans les « facteurs de risque » déposés auprès du dernier rapport trimestriel d’Alnylam sur formulaire 10-Q déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC) et dans d’autres documents déposés par Alnylam auprès de la SEC. De plus, tout énoncé prospectif ne représente le point de vue d’Alnylam qu’à ce jour et ne doit pas être considéré comme représentant son point de vue à une date ultérieure. Alnylam décline expressément toute obligation, sauf dans la mesure requise par la loi, de mettre à jour les déclarations prospectives.

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