Biotech Australie – Antisense ATL1102 Final Phase II DMD Results Meet Primary Endpoint and dépasse les attentes sur les endpoints secondaires – Act-in-biotech

Melbourne, Australie–(FIL D’AFFAIRES) – Antisense Therapeutics Limited («ANP» ou la «Société» ASX: ANP | US OTC: ATHJY) a le plaisir d’annoncer que l’essai clinique de phase II du traitement immunomodulateur d’ANP, ATL1102 pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) a atteint son critère d’évaluation principal confirmant l’innocuité et tolérabilité d’ATL1102 pour l’avancement dans un essai clinique de phase IIb potentiellement pivot.

Surtout, les résultats finaux de l’essai ont également confirmé les effets positifs du médicament sur les critères d’évaluation secondaires qui évaluaient l’activité et l’efficacité du médicament, y compris la mesure des effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang et la mesure de la capacité fonctionnelle des participants, telle qu’évaluée via la performance du membre supérieur. Test (PUL2.0), force d’adhérence et de pincement et mobilité distale (en utilisant respectivement les outils MyoSet, MyoGrip, MyoPinch et MoviPlate).

De plus, la société est très heureuse d’annoncer que l’évaluation par IRM des muscles des membres supérieurs des patients atteints de DMD a également montré les effets bénéfiques apparents du médicament sur la stabilisation du pourcentage de fraction grasse dans les muscles de l’avant-bras (l’augmentation des niveaux de graisse est une autre clé). marqueur de progression de la maladie chez les garçons DMD non ambulants). Les données montrent une stabilisation du pourcentage de graisse dans les muscles de l’avant-bras et une augmentation / maintien de la masse musculaire fonctionnelle, ce qui est à la fois remarquable et inattendu pour un médicament traitant l’inflammation (et non la perte de dystrophine musculaire).

Aperçu des résultats

L’objectif principal de l’essai ATL1102 était d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité de 25 mg d’ATL1102 administrés une fois par semaine (injection sous-cutanée) pendant 24 semaines chez neuf participants DMD non ambulatoires. ATL1102 a été évalué comme étant généralement sûr et bien toléré. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé sans préoccupation de sécurité exprimée par le Data Safety Monitoring Board. Aucun participant n’a été retiré de l’étude. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient liés à l’administration sous-cutanée du médicament, principalement un érythème au site d’injection et une décoloration de la peau qui étaient généralement considérés comme légers et soit résolus soit proches de la résolution à la fin de la période de surveillance. Dans l’ensemble, ATL1102 a démontré un excellent profil de sécurité dans cet essai.

Le Dr Ian Woodcock, neurologue pédiatrique et membre honoraire du Murdoch Children’s Research Institute, Melbourne et chercheur principal de l’essai DML de phase II ATL1102 a déclaré: «L’étude a atteint son critère d’évaluation principal montrant qu’ATL1102 était sûr et bien toléré sans événements indésirables graves. étant rapporté et aucun participant ne se retire de l’étude. Avec très peu d’options de traitement pour les garçons avec Duchennes qui ne sont plus ambulants, cela a été formidable de permettre aux garçons de participer à cet essai clinique et je suis très encouragé par les résultats de l’étude ».

ATL1102 est un inhibiteur de l’expression de CD49d sur certaines cellules immunitaires (par exemple les lymphocytes T). Il a été rapporté dans la littérature de recherche que les patients atteints de DMD qui ont un plus grand nombre de lymphocytes T CD4 + et CD8 + avec des niveaux élevés de CD49d ont une progression de la maladie plus sévère et plus rapide. L’ATL1102 est le seul médicament en développement clinique pour la DMD ciblant le CD49d et l’un d’un nombre très limité de traitements testés chez des garçons non ambulants atteints de DMD.

En évaluant les effets d’ATL1102 sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang des participants, les données sur les cellules immunitaires ont montré une cohérence dans les réductions moyennes du nombre de lymphocytes, y compris les lymphocytes T (c’est-à-dire CD3 +, CD3 + CD4 +, CD3 + CD8 + et surtout , ceux exprimant CD49d) mesurés de la ligne de base à la semaine 8, 12 et 24 (fin du dosage) avec un rebond de ces marqueurs à environ les niveaux de départ après le dosage à la semaine 28. Comme indiqué précédemment, le nombre moyen de cellules T CD3 + CD49d + ( c’est-à-dire principalement CD3 + CD4 + CD49d + et CD3 + CD8 + CD49d +) à la semaine 24 est statistiquement significativement plus faible par rapport à la semaine 28 (p = 0,030 test T apparié), ce qui suggère que le médicament fonctionne grâce à son mécanisme d’action ciblé. Nous rapportons en outre que le nombre moyen de lymphocytes NK (CD3-CD16 + CD56 +) et de lymphocytes NK exprimant CD49d + aux semaines 8, 12 et 24 est statistiquement significativement plus faible par rapport à la ligne de base en utilisant un modèle mixte pour des mesures répétées (p = 0,018), avec des données comparables. Nombre de lymphocytes NK à la semaine 28. Ces données démontrent les effets positifs du médicament sur la modulation des lymphocytes CD49d + dans le sang pendant le traitement.

Comme indiqué en décembre 2019, les données PUL2.0 ont montré que 7 des 9 participants ont démontré soit une augmentation soit aucun changement de leurs scores PUL2.0 par rapport à la base sur 6 mois, avec une variation moyenne positive de 0,9 (IC à 95%: -1,33 , 3.11) dans ce paramètre clé indicatif de la stabilisation de la maladie. Cela contraste avec les pertes de PUL2.0 rapportées dans la littérature publiée dans des études à plus long terme (1 an et plus) (Pane et al 2018). De même, les évaluations MyoGrip et MyoPinch utilisant le système Myoset ont montré une amélioration significative de la force musculaire par rapport à la perte de force musculaire rapportée par Ricotti et. Al. Publication de 2016 dans une population similaire de patients non ambulants sur les corticostéroïdes évalués sur 6 mois. Les données MoviPlate (une évaluation de la fonction musculaire) ont également démontré des améliorations chez la majorité des participants avec une augmentation moyenne de 1,9 point à 6 mois (IC à 95%: -6,08, 9,85).

Le Dr Jean-Yves Hogrel, PhD, Directeur du Laboratoire de Physiologie Neuromusculaire et d’Evaluation, Institut de Myologie, France, développeur des outils d’évaluation MyoSet a déclaré que «Tout d’abord, je voudrais souligner la qualité des données qui prouvent l’expertise et le dévouement des évaluateurs à suivre les procédures opérationnelles normalisées. La variabilité intra-individuelle est très modérée et reflète cette qualité de mesure. Mes observations basées sur les données MyoSet de l’étude suggèrent que les patients étaient généralement stables. »

Dans l’ensemble, l’étude a montré que le traitement ATL1102 entraîne des améliorations ou une stabilisation cohérentes à travers les différentes mesures de la fonction motrice et de la force.

Dans une analyse post hoc des données, il semble y avoir une corrélation entre les scores PUL2.0 de chaque patient à la fin du traitement (semaine 24) et leur semaine 24 vs semaine 28 CD4 + CD49d + changements des cellules T. Sur les huit participants avec des niveaux de départ normaux de lymphocytes, six ont démontré soit une amélioration soit un maintien de leurs scores PUL2.0 et ont eu un «rebond» dans les cellules T CD4 + CD49d + à la semaine 28, tandis que deux des huit participants qui avaient un la perte de PUL2.0 à la semaine 24 n’a pas vu de rebond dans ces cellules à la semaine 28 vs la semaine 24. Ces données suggèrent que le médicament fonctionne grâce à un mécanisme d’action CD49d ciblé avec une modulation à la baisse des cellules CD4 + CD49d + T pendant le traitement offrant un avantage clinique, les deux patients ne répondant pas à 24 semaines, nécessitant potentiellement une dose plus longue et / ou plus élevée pour voir des effets similaires. Bien que cette corrélation n’ait été observée qu’avec le paramètre de progression de la maladie PUL2.0 (le principal critère d’efficacité attendu pour les futurs essais), la société est d’avis que PUL2.0 évalue les performances d’un grand groupe de muscles du haut du corps (contrairement à Myoset, qui évalue spécifiquement la force de préhension et de pincement et la mobilité distale), il convient de tirer cette corrélation car elle peut être un futur pronostic utile de la réponse au traitement.

Il est important de noter que les données d’IRM évaluant le pourcentage de fraction grasse des muscles de l’avant-bras dominant des participants ont fourni une autre conclusion la plus positive avec les données montrant une légère réduction moyenne de ces niveaux par rapport aux augmentations significatives de la fraction grasse rapportées dans le Ricotti 2016 publication avec la comparaison montrant être statistiquement différent sur certains des paramètres IRM. Le changement dans le pourcentage de fraction grasse par rapport à l’inclusion à 24 semaines était (moyenne (ET); médiane) -0,5 (6,6); 1,4 pour la lecture centrale et corroboré par les lectures proximale et distale (-2,1 (7,1); -0,4 et -5,1 (14,6); 2,0, respectivement). De plus, la zone musculaire maigre (c’est-à-dire non grasse) a montré un changement de la valeur initiale à 24 semaines (moyenne (ET); médiane) de 13,9 mm2 (SD: 112,5); 5,8 mm2, indiquant un maintien et une augmentation possible de la masse musculaire fonctionnelle. Il s’agit d’une observation quelque peu inattendue mais très encourageante pour un médicament traitant l’inflammation et non la perte de dystrophine musculaire (la cible du médicament à sauter les exons).

Le Dr Valeria Ricotti MD, chercheur et conférencier clinicien honoraire, Great Ormond Street Institute of Child Health University College de Londres, Royaume-Uni, a déclaré que «sur la base des données d’IRM de l’étude, la stabilisation observée dans la fraction de pourcentage de graisse avec le traitement ATL1102 ne serait pas attendue dans le cours naturel de la maladie dans la DMD, même sous traitement aux corticostéroïdes. En outre, la stabilisation du pourcentage de fraction grasse combinée avec le maintien / l’augmentation observée de la zone musculaire restante suggère que l’effet d’ATL1102 pourrait préserver la masse musculaire contractile. « 

D’autres analyses de données effectuées par le Dr Jean-Yves Hogrel en examinant la corrélation entre les résultats de l’IRM pour la zone musculaire restante (suppression de la fraction graisseuse) avec les résultats des évaluations MyoGrip pour les participants individuels ont montré une corrélation positive très significative entre ces mesures.

Le Dr Hogrel a déclaré que «cette corrélation positive de la zone musculaire restante (le muscle maigre) avec la force de préhension suggère une cohérence des résultats entre les différents paramètres de la structure musculaire et de la force musculaire».

Des questionnaires sur la qualité de vie (PedsQL) ont été remplis par les parents des jeunes garçons de l’étude et par deux des adolescents. Les deux adolescents qui ont rempli le questionnaire ont montré une amélioration moyenne dans tous les domaines; problèmes d’activités quotidiennes, gestion du traitement, problèmes de communication et inquiétude. Les résultats pour les patients plus jeunes où les parents ont rempli le questionnaire ont également montré des améliorations dans les activités quotidiennes et les domaines de traitement, mais des problèmes accrus avec les domaines de la communication et de l’inquiétude.

Les paramètres respiratoires (CVF et PEF) ont également été mesurés. Comme indiqué dans l’annonce de décembre 2019 de l’avis de nos experts, la variabilité de ces données rend difficile de tirer des conclusions significatives sur ce paramètre, qui est mieux évalué dans des études plus importantes de 12 mois et plus. Néanmoins, avec l’évaluation du PEF, une légère augmentation moyenne du pourcentage de PEF prévu a été observée, ce qui est cohérent avec les données observées pour les autres paramètres.

Le professeur Thomas Voit MD, directeur du NIHR GOSH Biomedical Research Center, Royaume-Uni, a dit ceci au sujet des résultats de l’essai et de l’efficacité observée dans cet essai de phase II d’ATL1102: «Les données suggèrent certainement une« stabilisation »globale de la progression de la maladie au tout au moins ce qui en soi est un résultat clinique très positif. Les données de l’IRM confirment les changements positifs au niveau musculaire / cellulaire et soutiennent la stabilisation / amélioration physique observée de la force et de la fonction musculaire. La cohérence des effets positifs cliniquement pertinents du traitement ATL1102 à travers les mesures musculaires de la structure, de la force et de la fonction est très agréable et fournit un grand encouragement pour le traitement des patients non ambulants atteints de DMD ».

Les résultats appuient fortement les plans de la société pour un essai clinique de phase IIb d’ATL1102 dans le DMD. Les réunions d’avis scientifiques tenues avec trois autorités réglementaires européennes ont confirmé l’acceptation générale par les agences des critères d’efficacité proposés pour l’essai (PUL2.0, MyoSet), du plan de surveillance de l’innocuité, de la durée d’administration (12 mois) et de l’utilisation de doses plus élevées. La Société a soumis à l’Agence européenne des médicaments un avis scientifique avec les résultats de leur évaluation prévue en milieu d’année, qui dirigera ensuite la Société sur sa préparation et la soumission de sa demande d’essai clinique.

Nos leaders d’opinion et conseillers internationaux sont encouragés par les résultats des critères d’évaluation fonctionnels (paramètres physiques) qui démontrent une forte efficacité initiale. Les mesures d’un certain nombre de paramètres fonctionnels indiquent que la majorité des garçons ont connu une amélioration ou aucune détérioration dans plusieurs mesures du haut du corps. Ces résultats se comparent favorablement avec les données rapportées dans une variété d’études historiques sur la détérioration progressive et continue de la fonction physique chez les patients non ambulants atteints de DMD au fil du temps.

Le Dr Gil Price MD, directeur médical consultant de l’ANP, a déclaré: «Dans une petite étude avec neuf garçons d’une durée de seulement six mois à une seule dose faible, nous avons non seulement atteint notre principal critère de sécurité, nous avons également i) atteint une importance en démontrant un effet sur notre critère secondaire concernant la modulation de CD49d; ii) obtenu des résultats positifs dans le paramètre important de la fonction du haut du corps du test PUL 2.0, et enfin iii) obtenu une réduction du pourcentage de la graisse dans les principaux muscles du haut du corps. Le fait que chacun de ces trois effets ait été observé dans une étude initiale chez des garçons DMD à la dose la plus faible où nous aurions pu prévoir un effet biologique est vraiment surprenant et très encourageant ».

Prochaines étapes

La société est extrêmement ravie des résultats de l’essai et du soutien de nos experts internationaux qui encouragent le passage de l’ATL1102 à un essai de phase IIb.

Les avis scientifiques de l’Agence européenne des médicaments, attendus au milieu de l’année, constituent la prochaine étape importante dans la préparation de la soumission d’une demande d’essai clinique pour un essai de phase IIb en Europe et au Royaume-Uni. La Société est également en train de préparer des soumissions pour la désignation de médicament orphelin pour l’utilisation d’ATL1102 dans le DMD aux États-Unis et dans l’UE.

Alors que l’ANP continue de se préparer pour une phase IIb, la société cherchera à mieux comprendre les effets du médicament. Cette activité devrait inclure une analyse en laboratoire supplémentaire du sérum conservé pour tenter de mieux comprendre les processus inflammatoires plus larges et une analyse plus approfondie de nos données par rapport à l’histoire naturelle de la maladie avec des experts clés.

Parallèlement, encouragée par les observations des actions anti-inflammatoires d’ATL1102, l’ANP étudie désormais également d’autres maladies potentielles, y compris celles qui sont insuffisamment contrôlées par les corticostéroïdes telles que les autres dystrophies musculaires et les conditions neurologiques. Comme indiqué précédemment, la Société s’efforce de sélectionner et de hiérarchiser les nouvelles indications là où elle est la mieux placée pour tirer parti de son expertise, de sa propriété intellectuelle et de ses relations avec les experts cliniques impliqués dans le traitement de ces maladies.

Mark Diamond, PDG d’Antisense Therapeutics, a déclaré: «Notre objectif est de poursuivre la planification et de déplacer méthodiquement et efficacement notre programme DMD à travers la phase IIb en Europe. Il y a un grand intérêt pour l’espace DMD. Au fur et à mesure que nous gagnerons en certitude du processus réglementaire sur les paramètres du prochain essai, ce qui pourrait conduire à une approbation rapide du marché, nous évaluerons les options de financement et de gestion des essais et engagerons également des discussions avec les partenaires potentiels intéressés avant le début de la phase IIb. Cela permettra à la Société d’envisager la manière la plus avantageuse de procéder à l’essai pivot seul ou avec un partenaire. La contribution des partenaires potentiels au programme d’essai peut également être bénéfique pour les futurs plans de commercialisation. La Société est en train de confirmer la fabrication de fournitures cliniques supplémentaires d’ATL1102 et fournira d’autres mises à jour en temps voulu ».

Cette annonce a été autorisée pour publication par le Conseil.

Présentation des résultats ATL1102 Phase II DMD séminaire en ligne

Pour le webinaire de présentation des résultats qui se tiendra à 9h00 (AEST) le vendredi 22 mai | UK 12AM | US PDT 4:00 PM: EDT 7.00PM (jeudi 21 mai) et les détails pour vous inscrire en ligne, veuillez suivre ce lien:

https://us02web.zoom.us/webinar/register/WN_DCVk0mvJQr28qqHviPLG-Q

À propos d’Antisense Therapeutics Limited (ASX: ANP | US OTC: ATHJY) est une société biopharmaceutique australienne cotée en bourse, développant et commercialisant des produits pharmaceutiques antisens pour les grands marchés non satisfaits. Les produits sont sous licence de Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), leaders mondiaux dans le développement et la commercialisation de médicaments antisens. ATL1102 (injection) a terminé avec succès un essai d’efficacité et d’innocuité de phase II, réduisant considérablement le nombre de lésions cérébrales chez les patients atteints de sclérose en plaques rémittente (RRMS). Le médicament ATL1103 conçu pour bloquer la production de GHr a réduit avec succès les taux sanguins d’IGF-I dans les essais cliniques de phase II chez les patients atteints d’acromégalie des troubles de la croissance. La Société mène un essai clinique de phase II d’ATL1102 chez des patients atteints de DMD au Royal Childrens Hospital de Melbourne.

À propos d’ATL1102 ATL1102 est un inhibiteur antisens de CD49d, une sous-unité de VLA-4 (Very Late Antigen-4). L’inhibition antisens de l’expression de VLA-4 a démontré une activité dans un certain nombre de modèles animaux de maladies inflammatoires, y compris l’asthme et la SEP, les données animales sur la SEP ayant été publiées dans une revue scientifique à comité de lecture. ATL1102 s’est révélé très efficace pour réduire les lésions de SEP dans un essai clinique de phase IIa chez des patients atteints de RR-MS. Les données cliniques de la phase IIa d’ATL1102 ont été publiées dans le Medical Journal Neurologie (Limmroth, V. et al Neurology, 2014; 83 (20): 1780-1788).

À propos de l’essai ATL1102 DMD L’essai clinique de phase II d’ATL1102 chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne était un essai de dosage ouvert de six mois sur ATL1102 administré par voie SC à 25 mg par semaine chez neuf patients non ambulants atteints de DMD âgés de 10 à 18 ans. L’essai a été mené au centre neuromusculaire du Royal Children’s Hospital (RCH) à Melbourne, en Australie. Les principaux critères d’évaluation de l’essai étaient liés à l’innocuité et à la tolérabilité d’ATL1102. L’efficacité d’ATL1102 a également été évaluée en fonction de ses effets sur les processus et la progression de la maladie (par exemple, la force et la fonction des membres supérieurs des garçons). Compte tenu de la nature exploratoire de ce premier essai chez les garçons atteints de DMD, il n’était pas en mesure de voir une différence statistique sur ces paramètres de progression de la maladie, ce qui serait attendu dans les futures études cliniques à plus long terme chez un plus grand nombre de patients. Cependant, des tendances positives très encourageantes pour plusieurs paramètres ont été signalées dans cet essai clinique de phase II. Plus de détails sur le procès sont disponibles ici sur le registre des essais cliniques de l’Australie et de la Nouvelle-Zélande.

À propos de DMD La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie liée à l’X qui affecte 1 naissance sur 3600 à 6000 naissances masculines vivantes (Bushby et al, 2010). La DMD survient à la suite de mutations dans le gène de la dystrophine qui provoquent une réduction substantielle ou une absence de la protéine dystrophine. Les enfants atteints de DMD ont des muscles déficients en dystrophine et sont sensibles aux lésions musculaires induites par la contraction qui déclenchent le système immunitaire, ce qui aggrave les dommages musculaires, comme résumé dans une publication co-écrite par le directeur de la FDA CDER (Rosenberg et al, 2015). La détérioration continue de la force musculaire affecte les membres inférieurs conduisant à une mobilité réduite, et affecte également les membres supérieurs, entraînant une perte supplémentaire de fonction et de capacité d’autosoins. Le besoin d’utiliser un fauteuil roulant peut survenir au début de l’adolescence pour les patients sous corticostéroïdes âgés en moyenne de 13 ans, avec des troubles respiratoires, cardiaques et cognitifs. Les patients avec un plus grand nombre de cellules T immunitaires exprimant des niveaux élevés de CD49d ont une maladie plus sévère et progressive et ne sont pas ambulants à l’âge de 10 ans malgré un traitement aux corticostéroïdes (Pinto Mariz et al, 2015). Sans intervention, l’âge moyen de la vie est d’environ 19 ans. La gestion de l’inflammation associée à la DMD est actuellement abordée via l’utilisation de corticostéroïdes, mais ils sont reconnus comme offrant une efficacité insuffisante et sont associés à des effets secondaires importants. En conséquence, il existe un besoin élevé reconnu de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de l’inflammation associée à la DMD.

Rosenberg AS, Puig M, Nagaraju K, et al. Pathologie à médiation immunitaire dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Sci Transl Med 2015, 7: 299rv4.

Bushby et al pour le DMD Care Consideration Working Group / Diagnostic et prise en charge de la dystrophie musculaire de Duchenne, partie 1 Lancet Neurol. 2010 Janv; 9 (1): 77-93 et partie 2 Lancet Neurol. 2010 Février; 9 (2): 177-89 .

Pinto-Mariz F, Carvalho LR, Araújo AQC, et al. Le CD49d est un biomarqueur de progression de la maladie et une cible potentielle pour l’immunothérapie dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Muscle squelettique 2015, 5: 45-55.

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