Biotech Afrique- Variante génétique responsable de la petite taille de la population humaine – Act-in-biotech

Par Kevin E. Noonan

La grande chance (ou extraordinaire prescience) de Gregor Mendel a été d’avoir choisi pour les traits qu’il a utilisés pour illustrer le contrôle génétique de l’hérédité (bien qu’il n’ait aucune idée de son mécanisme) dans ses plants de pois contrôlés par des gènes discrets (jaune v vert , ridée v lisse, haute v courte).

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L’hérédité mendélienne existe dans la plupart des espèces (type sanguin ABO chez l’homme, par exemple), mais de nombreux traits sont multivariés (c’est à dire., étant causée par l’expression de plusieurs gènes). Bien que celles-ci incluent la sensibilité à de nombreuses maladies comme le cancer, le trait multivarié le plus courant est la taille, qui varie considérablement selon les différents groupes ethniques et raciaux humains.

Récemment, un groupe international de chercheurs en génomique * a publié un article dans La nature intitulé « Une sélection positive FBN1 La variante faux-sens réduit la taille des individus péruviens« L’intérêt de cette population péruvienne est qu’elle est reconnue comme faisant partie du groupe humain existant le plus court qui soit autrement ethniquement diversifié (165,3 cm ou 5’5 » pour les hommes et 152,9 cm ou 5 ‘pour les femmes). le FBN1 Une variante du gène rapportée par ces chercheurs s’est avérée avoir un résidu d’acide aspartique spécifique changé en un résidu de glycine (E1297G, en raison d’un changement d’une mutation de transition d’un T à un C) corrélé avec une réduction moyenne de la hauteur de 2,2 cm chez les hétérozygotes et 4,4 cm chez les homozygotes (correspondant à 0,87 pouces et 1,75 pouces, respectivement). le FBN1 Le gène code la protéine de la matrice extracellulaire, la fibrilline 1, un composant structurel majeur des myofibrilles. Les individus homozygotes pour la variante ont des microfibrilles riches en fibrilline-1 moins denses avec des bords irréguliers dans les tissus cutanés.

Les études génétiques des populations ont révélé que les populations non africaines ont montré que la variante était sous sélection positive (c’est à dire., la variante conférait un avantage sélectif) à la population péruvienne étudiée, préférentiellement associée aux environnements côtiers plutôt que montagneux. La cohorte de cette étude comprenait 3 134 sujets / 1 947 ménages, qui ont trouvé une corrélation statistique négative entre la taille et l’ascendance amérindienne.

Des études d’association à l’échelle du génome ont été réalisées et cinq polymorphismes mononucléotidiques hautement liés (SNP) se sont chevauchés à l’emplacement chromosomique de FBN1 (15q21.1). L’un d’eux produit le variant faux-sens (E1297G) dans la séquence codante de la protéine FBN1 (fibrilline); les autres SNP sont situés dans les introns. Le variant dans la séquence codante a été localisé dans la région néonatale de la protéine, en particulier le domaine du facteur de croissance épidermique de liaison au calcium (cbEGF) (qui ont été associé avec le syndrome de Marfan et similaires, qui sont paradoxalement caractérisés par une taille supérieure à la normale). Ceci est en contraste avec tous les autres liés à la hauteur FBN1 mutants, qui se sont localisés dans les domaines de liaison au TGFβ. L’analyse moléculaire a montré que cette variante était adjacente aux résidus connus pour être impliqués dans la liaison du calcium. Les auteurs ont reconnu que « [u]La compréhension des mécanismes cellulaires qui connectent le FBN1 (E1297G) aux structures et à la hauteur des microfibrilles nécessite des études fonctionnelles supplémentaires. « 

Ces résultats ont également été obtenus lorsque des génotypes de 598 Péruviens individuels ont été obtenus. Des résultats similaires ont également été obtenus lorsque des informations sur la hauteur provenant de bases de données (Genetic Investigation of Anthropometric Traits, GÉANT) et architecture des populations utilisant la génomique et l’épidémiologie, PAGE).

En comparaison, études précédentes sur des populations à prédominance européenne (n ~ 700 000 individus) « ont identifié 3 290 variantes indépendantes communes associées à la hauteur ». Ces variantes associées à la hauteur n’expliquaient qu’environ 25% (6,1%) des variantes de hauteur trouvées dans les populations européennes (24,6%). Il y avait des preuves que ces différences prédictives étaient liées à la structure de la population et à la proportion relativement plus faible d’ancêtres européens dans la population péruvienne.

Une autre différence entre ces variantes de hauteur identifiées par le génome européen est qu’elles montrent en moyenne une différence de 0,5 cm par allèle variant, tandis que la FBN1 les variantes identifiées dans la population péruvienne avaient en moyenne une différence de hauteur de 2,2 cm de l’individu portant ces variantes génétiques. Les analyses statistiques ont indiqué que cette variante avait fait l’objet d’une sélection positive. Les explications alternatives n’étaient pas convaincantes; par exemple, le FBN1 locus est situé à seulement 266 kilobases (ko) de SLC24A5 gène, connu pour être sous sélection positive en raison de son implication dans pigmentation de la peau; mais aucun lien n’a été trouvé entre les variantes FBN1 et SCL24A5.

FBN1 Les variantes et leurs modes de transmission ont également été examinés à partir de trois populations péruviennes géographiquement séparées: côtières, andines et amazoniennes. Ces analyses ont montré que les fréquences de l’allèle variant dans ces populations étaient respectivement de 9,7%, 1,7% et 0%. Les auteurs indiquent que ces différences étaient extrêmes, n’apparaissant que dans 0,7% de toutes les variantes (où n = 9,381,550). En examinant de plus près les sous-populations, la fréquence de la variante FBN1 l’allèle est plus élevé dans la population côtière des Moches, qui est « bien en dessous » de la taille moyenne pour les Péruviens (« 158 cm et 147 cm pour les hommes et les femmes Moches contre 164 cm et 152 cm pour les hommes et les femmes péruviennes mesuré dans la même année »).

L’article traite également de la biologie moléculaire du changement génétique, notant que la séquence génétique des changements (T -> C) a entraîné la substitution d’un « grand acide glutamique chargé négativement à une glycine, le plus petit acide aminé » dans la protéine codée. Cette protéine est « un glycoprotéine de matrice extracellulaire qui sert de colonne vertébrale structurelle des microfibrilles porteuses de force dans les tissus élastiques et non élastiques et est également impliqué dans le développement des tissus, l’homéostasie et la réparation en interagissant avec le facteur de croissance transformant (TGFβ) et d’autres facteurs de croissance. « Outre son effet sur la hauteur, il n’a pas d’association connue de cette variante avec une maladie humaine, contrairement à d’autres mutations du gène, qui sont associé avec neuf « maladies mendéliennes héritées de façon dominante » qui comprendre « anomalies squelettiques et modifications de l’élasticité de la peau. » Une analyse physiologique de 11 individus de la cohorte étudiée (« 2 individus homozygotes (C / C), 2 individus hétérozygotes (C / T) et 7 témoins appariés avec le génotype de référence (T / T) ») n’a montré aucune anomalie squelettique musculaire franche, tandis qu’un individu (ayant le génotype C / C) « avait une peau notablement plus épaisse, comme évalué dans un examen de la peau corporelle totale et semblait plus âgé que l’âge indiqué », alors qu’un autre individu avec ce génotype ne l’était pas. Les auteurs ont également indiqué que « [s]les biopsies de parent, d’autre part, ont montré des projections microfibrillaires plus courtes de la jonction dermo-épidermique dans le derme superficiel (papillaire) ainsi que moins de dépôts de fibrilline 1 dans le derme plus profond. « Et l’analyse au microscope électronique a montré » des individus avec le C / C le génotype a des microfibrilles moins densément emballées avec des bords irréguliers et des microfibrilles incrustées dans des faisceaux de collagène moins denses, confirmant l’apparence anormale de la fibrilline 1 observée dans l’analyse immunohistochimique des biopsies cutanées. « 

Le document se termine par une reconnaissance que la compréhension de la sélection de cette variante génétique dans cette population « est une tâche difficile et nécessite des recherches plus approfondies » et:

En plus de ses implications dans la génétique médicale et des populations, cette étude souligne l’importance des études génétiques à grande échelle dans les populations sous-représentées et fondatrices. Nos résultats montrent que les études génétiques dans différentes populations peuvent découvrir des variantes associées à des traits non décrites précédemment avec de grands effets dans les gènes fonctionnellement pertinents. Des études similaires dans diverses populations sont nécessaires pour saisir l’étendue de la diversité génétique humaine et étendre les avantages de la recherche génétique à toutes les populations humaines.

* Samira Asgari, Yang Luo, Ali Akbari, Gillian M. Belbin7, Xinyi Li, Daniel N. Harris, Martin Selig, Eric Bartell, Roger Calderon, Kamil Slowikowski Carmen Contreras, Rosa Yataco, Jerome T. Galea, Judith Jimenez, Julia M Coit, Chandel Farroñay, Rosalynn M. Nazarian12, Timothy D. O’Connor, Harry C. Dietz, Joel N. Hirschhorn, Heinner Guio, Leonid Lecca, Eimear E. Kenny, Esther E. Freeman, Megan B. Murray & Soumya Raychaudhuri de Harvard Medical School, Broad Institute / MIT, Mt Sinai School of Medicine, University of Maryland Medical School, University of Pennsylvania, Boston Children’s Hospital, Socios en Salud, Lima, Pérou, University of South Florida, Johns Hopkins University School of Médecine, Université de Manchester, Royaume-Uni, et Instituto Nacional de Salud, Lima, Pérou.

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